Todo empezó cantando en la iglesia, bajo la tutela de sus padres, que también eran músicos. En 1954, los cuatro hijos mayores de Sally Bell y O'Kelly Isley Sr., formaron el grupo como un cuarteto de gospel. O´Kelly Jr, Rudy, Ronald y Vernon recorrieron toda el área de Ohio y otras zonas de la parte oriental y del medio oeste de los Estados Unidos, realizando presentaciones, hasta que Vernon murió en un accidente de bicicleta, en 1955, a la edad de 13 años. Sacudidos por la tragedia, los hermanos deciden disolver el grupo. En 1956, ante el estímulo de sus padres, los 3 hermanos deciden retornar a la música como un trío. En 1957, con la bendicion de sus padres, los Isley Brothers dejan Ohio y se trasladan a Nueva York a probar suerte, realizando grabaciones de temas doo-wop para pequeños sellos, aunque con poco éxito.
Hasta 1959, los Isley Brothers pasaron prácticamente desapercibidos en su carrera profesional y sin un sólo hit. A menudo se presentaban como grupo de apertura para los shows de otros artistas en locales de todo el país, hasta que finalmente su carrera recibió un significativo impulso cuando Jackie Wilson permitió a los hermanos abrir su show. Durante una inspirada versión del clásico de Wilson, Lonely Teardrops, Ronald adoptó la rutina empleada con sus hermanos en la lectura del evangelio en el templo y gritó You know you make me want to shout!. Un ejecutivo del sello RCA Records estaba entre la audiencia y quedó tan impresionado, que les ayudó a conseguir su primer contrato con el sello, para grabar lo que habían creado en el escenario esa noche. Escrita únicamente por los hermanos, la canción, Shout!, se convirtió en un gran éxito e impulsó la carrera del trío.
En 1964, sin embargo, los Isley Brothers aún no habían conseguido otro hit, habiendo conseguido sólo un modesto éxito con el tema Twistin' with Linda. Después de que su versión de Who´s that Lady no tuviera proyección ninguna, el grupo decidió formar su propio sello discográfico, que se llamó T-Neck Records. A lo largo del ese año, los Isley Brothers publican varios singles con su sello, dos de los cuales Testify y Move along & Let Me Dance incluyen a un guitarrista de Seattle llamado Jimmy James, que también fue el guitarra solista durante las giras de la banda en esa época. Al dejar al grupo, James cambió su nombre por el de Jimi Hendrix. Los Isley Brothers también contaron con un joven Elton John, como pianista durante una gira por el Reino Unido, ese mismo año. Ante los escasos resultados de su sello, la banda firma con Motown Records en 1965. Un año más tarde, se anotarían su mayor éxito hasta la fecha cuando el tema This Old Heart of Mine.
En Buddah, los Isley Brothers cambiaron su imagen, su sonido y su energía. Dos de los hermanos menores, el guitarrista Ernie, también baterista y Marvin en bajo se unieron a la banda. En febrero de 1969, los Isley consiguieron un hit con su primer tema funk, It's Your Thing. Alcanzó el #1 en la lista de R&B y #2 en la de Pop, ganando además su primer y único Premio Grammy, como mejor tema vocal de R & B en la categoría de grupos. Vendieron más de cinco millones de copias. En su período Buddah, los Isley pasaron de un sonido funk-soul al estilo de James Brown o Sly & The Family Stone, a un funk / rock que mezclaba los mundos de Brown y de Hendrix. Con la inclusión de un cuñado, el tecladista Chris Jasper, en 1970, el grupo consigue un sonido propio y una serie de éxitos. Después de que su contrato con Buddah expirara, en 1973, los Isleys firmaron un contrato a largo plazo con Epic Records. Ese año, los miembros originales O'Kelly Jr, Rudolph y Ronald decidieron darle a Ernie, Marvin y Jasper un papel más relevante, conformándose formalmente como sexteto. El resultado fue un innovador álbum llamado 3 + 3, que alcanzó el Top 10 de pop. Certificado como disco de oro, fue el primero de sus discos en lograrlo. En 1984, Ernie, Marvin y Chris dejaron la banda, para montar su propio grupo y los Isley, nuevamente reducidos a los tres originales, cambiaron a Warner Brothers. Los discos editados bajo su propio sello, T-Neck, quedaron bajo control de Sony Music
En 1985, el grupo publica Masterpiece, cuyo single fue un cover del tema de Phil Collins, If Leaving Me Is Easy. Un año más tarde, Kelly Isley falleció tras sufrir un ataque al corazón. Rudolph y Ronald dedicaron, en 1987, el nuevo disco, Smooth Sailin' a la memoria de O'Kelly, incluyendo una canción-tributo, Sending a Message. Un par de años después de la edición de Spend the Night (1989, Rudolph abandona el grupo para hacerse Pastor de un Iglesia, dejando a Ronald sólo al frente de la banda, que consiguió un éxito importante al colaborar con Rod Stewart en una revisión del viejo This Old Heart of Mine.
Poco después, Ernie y Marvin regresaron con Ronald, para grabar el álbum Tracks of Life (1992). Ese mismo año, el grupo fue incluido en la Rock & Roll Hall of Fame. En 1996, después de muchos años, el grupo volvió a tener un hit con Mission to Please, en cuyo video-clip, Ron asume el personaje de Mr. Biggs, creado por R. Kelly, caracterización que se repetirá en sucesivos discos y les ayudó a ganar nuevas audiencias. En 2001, publicaron Eternal, cuyo single, Contagious, les devolvió a los charts. Eternal vendió más de dos millones de copias. Consiguieron mejorar la marca con Body Kiss (2003), que fue disco de oro y llegó al #1 del Billboard 200, luego, ya en 2006, lo mantuvieron con Baby Makin' Music, que alcanzó el #5. Después de todo esto que más os voy a contar, pues nada que aquí os dejo su último disco y el tributo que le hicieron en los Soul Train Awards.